윌리엄 카를로스 윌리엄스는 평생 소아과 의사로 일했다. 그는 2천 명이 넘는 아이들이 세상에 태어나는 것을 도와주었고 처방전에 시를 적기도 했다. 윌리엄스의 초기 시들은 이미지즘의 영향을 받았다. 그는 후에 구어체 사용을 강조하게 되었는데, 미국 영어의 자연스러운 리듬에 대한 타고난 감각을 활용해 미국 시가 르네상스 시기부터 영국 시를 주도하고 있던 단장격(短長格) 형식에서 벗어날 수 있도록 해주었다. 그는 현대 도시에 살고 있는 노동자와 아이들, 그리고 도시에서 일어날 수 있는 일상적인 사건들에 대한 애정을 지니고 있었으며, 이러한 애정 때문에 독자는 그의 시에 더욱 매력을 느끼고 쉽게 접근할 수 있게 된다. 네덜란드 정물화와 같은 〈빨간 손수레(The Red Wheelbarrow)〉(1923)는 일상적인 사물에서 흥미와 아름다움을 발견하고 있다.

윌리엄스는 편안하고 자연스러운 시를 개발했다. 그에게 시는 스티븐스처럼 완벽한 예술품을 만드는 것도 아니었고, 프로스트처럼 워즈워스적인 사건들을 조심스럽게 재창조하는 것도 아니었다. 윌리엄스에게 시는 포즈를 취하지 않고 찍은 스냅 사진처럼 순간을 포착하는 것인데, 이 개념은 윌리엄스가 뉴욕 시의 스티글리츠 살롱 같은 갤러리에서 만난 사진가들과 예술가들로부터 배운 것이다. 시 〈젊은 주부(The Young Housewife)〉(1917)에서 보이듯이 그의 시는 종종 숨겨진 가능성이나 유혹 등을 스냅 사진처럼 포착해내고 있다.

그는 구체적이고 시각적인 사물들의 중요성을 제시하는 자신의 작품을 '사물주의(objectivist)'라고 불렀다. 그의 작품은 경험의 즉각적이고 감정적인 면을 포착하고 있으며, 1950년대 초반 '비트' 작가들의 작품에 영향을 주었다. 엘리엇과 파운드처럼 윌리엄스 또한 서사시 형식에 도전했는데, 엘리엇과 파운드의 서사시가 문학적인 인유를 사용하며 교육 수준이 높은 소수의 독자들을 대상으로 한 반면, 윌리엄스는 일반인들을 대상으로 한 서사시를 창작했다. 엘리엇이나 파운드와 달리 윌리엄스는 해외에서 수학했지만 미국에서의 삶을 선택한 시인이다.

그의 5권짜리 서정시집 《패터슨(Paterson)》(1946~58)은 자전적인 인물 패터슨 박사의 눈으로 바라본 그의 고향 뉴저지 주 패터슨을 찬미하고 있다. 이 작품에서 윌리엄스는 서정적인 문구, 산문, 편지, 자서전, 신문 기사, 역사적 사실들을 병치시키고 있다. 그의 시에서 사용하고 있는 넓은 여백은 미국 문학에 나타나고 있는 주제이기도 한 '열린 길'을 내포하며, 동시에 일요일 공원에 소풍 나온 가난한 사람들에게도 열려 있는 새로운 장소의 느낌을 전달하고 있다. 휘트먼의 《풀잎》에 나오는 등장인물처럼 패터슨 박사 또한 노동자들 사이를 자유롭게 움직인다.